Лечение артеріальною гіпертонії: інгібітори ангиотензинпревращающего ферменту

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицинские науки


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Лечение артеріальною гіпертонії: інгібітори ангиотензинпревращающего фермента

Профессор Ю. О. Карпов, Інститут кардіології їм. А. Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва

Целенаправленное створення інгібіторів ангиотензинпревращающего ферменту (АПФ) є величезним досягненням при лікуванні артеріальною гіпертонії (АГ) та інших серцево-судинних захворювань [1]. Вони поєднують у собі переваги у плані ефективності, низькою частоти побічні ефекти, забезпечення високої якості життя з доведеним кардіо-, васкуло- і ренопротективным дією, і навіть, що особливо важливо, зниження частоти серцево-судинних ускладнень і збільшення тривалості життя хворих за тривалого застосування.

Механизм дії

Ингибиторы АПФ — цю назву класу препаратів, що застосовується для позначення групи лікарських засобів, надають дію через конкурентне ингибирование АПФ. Інгібітори АПФ діють, пов’язуючи активний каталітичний фрагмент ферменту і блокуючи цим перехід ангиотензина I в біологічно активний пептид ангиотензин II (A-II). Хоча інгібітори АПФ були спочатку створено для ингибирования АПФ отже зниження рівня А-II в плазмі крові, вони надають гіпотензивне дію, мабуть, та інші механізми.

Доказано, що у різних органах є всі компоненти для освіти A-II локально — звані тканинні чи локальні ренин-ангиотензивные системи [2]. АПФ продукується ендотеліальними клітинами судин, і навіть клітинами таких органів, як серце, нирки, головний мозок і надниркові залози.

Открытие тканинних ренин-ангиотензивных систем означає, що локально формований всередині або близько судинної стінки А-II надає вазоконстриктивное дію і атерогенні ефекти [2]. Тому хронічний гипотензивный ефект інгібіторів АПФ пов’язані з інгібуванням не АПФ плазми крові, а локально продуцируемого чи тканинного АПФ. Разом про те функціональні стосунки між локально формованим А-II і системної регуляцією ренин-ангиотензин-альдостероновой системою (РААС) досі не встановлено.

Помимо контролю над продукцією А-II з ангиотензина I, АПФ є також однією з ферментів, відповідальних за деградацію потужного вазодилатирующего агента — брадикинина. Брадикинин не лише прямим вазодилататором, а й сприяє визволенню з ендотеліальних клітин двох інших потужних дилататоров — эндотелий-продуцируемого релаксирующего чинника (оксиду азоту — NO) і простагландинів. До того залишається загадкою питання, наскільки антигипертензивный ефект інгібіторів АПФ пов’язані з брадикинином. Разом про те накопичені експериментальні дані вказують, а результати клінічного дослідження HOPE (див. нижче) того підтвердження, що антиатеросклеротическое дію інгібіторів АПФ може пов’язуватися і з придушенням синтезу А-II, і з активізацією системи NO і простагландинів.

Ингибиторы АПФ також зменшують симпатичну активність, що дозволяє їх необхідно розглядати як непрямі антиадренергические речовини, і запобігають затримку солі та води внаслідок зниження рівня альдостерона.

Под впливом інгібіторів АПФ відбуваються такі зміни рівнів гормонів:

• збільшення секреції ренина;

• збільшення ангиотензина I;

• зниження ангиотензина II;

• зниження секреції альдостерона;

• збільшення брадикинина.

Препараты і дози

Ингибиторы АПФ (нині їх нараховується близько як три десятки), представляючи єдиний клас, водночас відрізняються одна від друга на кшталт зв’язування з ферментом, міцності зв’язування, наявності чи відсутності пролекарства, тривалості дії, шляхах елімінації чи экскреции (див. таблицю). Каптоприл — перший представник цього — активним ліками, надають дію без перетворення на печінки, і виводиться нирками.

Другие інгібітори АПФ представляють пролекарства, які під час эстерификации в печінки трансформуються в активний метаболіт. У результаті тих сталіших зв’язку з АПФ вони надають понад тривале гіпотензивне дію. Слід відзначити, що на даний час немає підстав припускати, що механізм антигипертензивного дії в різних інгібіторів АПФ відрізняються.

Так й усе інгібітори АПФ виводяться переважно нирками, їх дози повинні прагнути бути зменшено у і в хворих з порушеннями функції нирок і підвищеним рівнем сироваткового креатинина. Наприклад, при ниркової недостатності дозу эналаприла слід зменшити наполовину, якщо кліренс креатинина падає нижче 30 мл/мин. Що стосується призначення периндоприла, стандартна доза 4 мг мусить бути зменшено до 2 мг і навіть менше.

Ингибиторы АПФ призначаються перорально, однократний прийом більшості їх забезпечує контроль АТ протягом 24-х год (див. таблицю). Каптоприл слід призначати 2−3 десь у добу, а эналаприл часом — 2 десь у добу.

Результаты клінічного застосування

По даним порівняльних клінічних досліджень, інгібітори АПФ як монотерапії нормалізують чи значно знижують АТ у 60−70% хворих АГ, що цілком можна з іншими антигипертензивными препаратами. Зниження А Т зокрема у перші ж години прийому препарату, проте максимальний антигипертензивный ефект розвивається за кілька тижнів регулярного прийому. Особливості дії каптоприла використовувати її купірування гіпертонічний криз чи безсимптомного високого АТ, зокрема прийому під мову.

Выраженность антигипертензивного ефекту залежить від індивідуальних особливостей розвитку АГ (менший ефект якщо представники чорної раси), стану РААС (гіперактивність і натомість тривалого застосування диуретиков), дотримання обмеження солі (посилення ефекту), супутньої терапії (нестероїдні протизапальні препарати знижують ефект) й інших чинників. Інгібітори АПФ можуть використовуватися в хворих м’якої, помірної важкою АГ (підвищення АТ I, II, III ступеня по ВООЗ, 1999 р.), особливо в лікуванні злоякісної АГ.

При недостатньому антигипертензивном ефект рекомендується комбінація інгібіторів АПФ з диуретиками (є багато фіксованих комбінованих форм) і антагоністами кальцію, можливо поєднання з a-блокаторами, b-блокаторами і препаратами центрального дії. Перспективно поєднання інгібіторів АПФ з блокаторами ангиотензиновых рецепторів 1 типу, проте необхідні подальші дослідження.

Несмотря на зниження АТ, частота серцевих скорочень, ударний об'єм і хвилинний обсяг серця залишаються не змінювалась при застосуванні інгібіторів АПФ в хворих з АГ і збереженої систолической функцією лівого желудочка.

Клинические переваги інгібіторів АПФ

Как показали численні дослідження, інгібітори АПФ або надають негативного впливу складові жизненноважных систем, або мають цілим поруч додаткових сприятливих ефектів, деякі з них пов’язані зі зниженням АТ.

Препараты цього не надають негативного впливу стан центральної і автономної нервових систем, що дозволяє зберігати добра якість і життя (нормальна сексуальна активність, реакція на фізичне навантаження), у цьому числі при застосуванні що в осіб похилого віку. Поліпшення когнітивних функцій на тлі інгібіторів АПФ що в осіб похилого віку дозволяє їх понад широко використовувати цієї категорії хворих.

Ингибиторы АПФ є метаболически нейтральними препаратами: і натомість їх застосування немає змін ліпідного профілю, сечовий кислоти, рівня глюкози у крові та инсулинорезистентности (останні показники, за деякими даними, можуть і поліпшуватися). Передбачається сприятливо впливає інгібіторів АПФ певні параметри гемостазу (зниження рівня інгібітору тканинного активатора плазминогена, збільшення тканинного активатора плазминогена). Отже, інгібітори АПФ надають або нейтральне, або сприятливо впливає на основні чинники ризику серцево-судинних захворювань.

Хорошо доведені нині органопротективные ефекти інгібіторів АПФ: антипротеинурическое дію і замедление/предотвращение розвитку термінальній ниркової недостатності; зменшення гіпертрофованого міокарда лівого желудочка і замедление/предупреждение розвитку систолической дисфункції лівого желудочка, зокрема після інфаркту міокарда; поліпшення эластических характеристик великих артерій і подолання судинного ремоделирования дрібних і резистивных артерій (відновлення нормального співвідношення — товщина судинної стенки/просвет судини). Слід зазначити перші клінічні докази давно гаданого антиатеросклеротического дії (не що з впливом на ліпідний профіль) інгібіторів АПФ, за даними дослідження HOPE [3].

Перечисленные характеристики дозволяють успішно застосовувати інгібітори АПФ на лікування АГ що в осіб віку, статі, з супутніми порушеннями ліпідного, вуглеводного і пуринового обмінів, за будь-яких проявах ішемічну хворобу серця (ІХС), бронхіальній астмі і хронічних обструктивних захворюваннях легких, ураженнях периферичних судин, включаючи феномен Рейно, депресіях та інших.

Специфические показання до застосування

В відповідність до останніми рекомендаціями ВОЗ/МОАГ [4] інгібітори АПФ може бути призначені хворим АГ як монотерапії як перше ліки. Проте якщо з урахуванням перелічених вище обставин препаратів цього треба віддавати перевагу при поєднанні АГ з клінічними проявами недостатності кровообігу і дисфункцией лівого желудочка, після перенесеного інфаркту міокарда (ЇМ), за наявності діабетичної нефропатії. Використання інгібіторів АПФ в хворих цукровий діабет АГ може бути розширена, позаяк у одному з недавно завершених досліджень [5] показано перевагу эналаприла над антагоністами кальцію (нисолдипином) в частоті розвитку серцево-судинних ускладнень. Значення цього дослідження годі було перебільшувати, позаяк у ньому ставили основним завданням оцінку впливу результати захворювання. У другому великому дослідженні [6], тривалістю середньому 8,4 року, в хворих на цукровий діабет II типу забезпечення однаковою мірою зниження АТ (середній показник 144/82 мм рт. ст.) каптоприлом і атенололом виявилося у однаково сприятливим у зменшенні серцево-судинних ускладнень захворювання.

Отмеченные раніше сприятливі кардіо- і нефропротективные ефекти інгібіторів АПФ дозволяють зробити вибір на її користь класу за наявності в хворих гіпертрофії лівого желудочка і протеинурии.

Несмотря на високу антигипертензивную ефективність яких і чудові органопротективные властивості, досі залишалося нез’ясованим вплив інгібіторів АПФ на частоту розвитку серцево-судинних ускладнень в хворих АГ без ознак недостатності кровообігу. Це важливе питання було адресовано кільком великим дослідженням, дві з яких недавно завершилися. У дослідженні CAPP [7] каптоприл був ефективний, як «традиційна терапія» b-блокаторами і диуретиками, у зниженні АТ, але з великою кількістю інсультів. Слід зазначити, що схема застосування каптоприла 1 разів у добу, не забезпечувала 24-годинного контролю над АТ. Проте групи каптоприла було менше випадків розвитку цукрового діабету.

В дослідженні HOPE було продемонстровано, призначення інгібітору АПФ рамиприла пацієнтам із високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (ІХС, АГ, цукровий діабет, поразка периферичних артерій, порушення мозкового кровообігу) достовірно на 20−31% знижує частоту смертей, ЇМ і мозкового інсульту проти плацебо [3]. Тим самим було вперше знайшли клінічне підтвердження давно гадані антиатеросклеротические ефекти інгібіторів АПФ.

Таким чином, результати дослідження CAPP [7] і HOPE [3] дозволяють припустити, що показання до застосування інгібіторів АПФ найближчим часом може бути розширено і можуть стати препаратами вибору лікування хворих, котрі страждають підвищеним АТ.

Противопоказания та обережність під час використання інгібіторів АПФ

Препараты абсолютно протипоказані на лікування АГ у вагітних. У цьому слід виявляти велику обережність щодо призначення інгібіторів АПФ жінкам дітородного віку, не використовують контрацептиви. Це повною мірою стосується й хворим, у яких в анамнезі ангионевротический набряк і такі алергічні прояви, якщо вони пов’язані з застосуванням інгібіторів АПФ.

Для попередження гіпотонії першої дози в хворих із високим активністю РААС (тривала диуретическая терапія, гипонатриемия, стеноз ниркової артерії) необхідно попередньо скасувати на 1−2 дня диуретики, заповнити втрати рідини і використовувати малі дози.

У хворих на фіксованим сердечним викидом (виражений мітральний чи аортальний стеноз) при застосуванні інгібіторів АПФ може настати виражене неконтрольоване падіння АТ, оскільки зниження периферичного опору не може бути компенсоване через неможливість збільшення викиду серця.

Следует брати до уваги гиперкалиемию, особливо у випадках ниркової недостатності, яка може збільшитися щодо призначення чи вперше з’явитися після призначення інгібіторів АПФ. Останній ситуації причиною то, можливо нерозпізнаний раніше двосторонній стеноз ниркових артерій.

Побочные ефекти

Как клас препаратів, але це підтверджує досвід майже 25-річного клінічного застосування, інгібітори АПФ характеризуються низькою загальної частотою побічних ефектів, яка, за даними клінічних досліджень, не перевищує 10%.

Кашель є найчастіше сообщаемым побічним ефектом інгібіторів АПФ, який є у 3−6% випадків. Прогнозувати поява кашлю щодо призначення інгібіторів АПФ неможливо. Найчастіше це ускладнення виникає необхідність протягом перших тижнів лікування, поступово посилюється і може вимагати повної скасування препарату. За інших випадках його виразність може поступово зменшуватися до повного припинення. При заміні в інший інгібітор АПФ кашель, зазвичай, виникає знову, у цій ситуації доцільніше перевести хворого на лікування блокаторами ангиотензиновых рецепторів.

Ангионевротический набряк належить до жизнеопасным ускладнень терапії інгібіторами АПФ, які вимагають негайної скасування препарату. У найближчому майбутньому таким хворим (це дуже рідкісне ускладнення — близько 0,04%) призначення інгібіторів АПФ абсолютно протипоказано, а можливість застосування у випадках блокаторів рецепторів A-II поки незрозуміла.

Как зазначалось раніше, можна успішно уникнути зниження АТ після першого прийому інгібіторів АПФ, дотримуючись ряд простих правил.

Назначение інгібіторів АПФ може супроводжуватися погіршенням функції нирок у вигляді збільшення сироваткового креатинина і гиперкалиемии (під час використання раніше великих доз каптоприла 300−450 мг описані навіть випадки протеинурии). У той самий час інгібітори АПФ особливо ефективні при реноваскулярной гіпертонії та інших важко які протікають артеріальних гипертониях із поразкою нирок, причому рекомендуються для предупреждения/замедления розвитку термінальній ниркової недостатності. Швидкість клубочковой фільтрації і внутриклубочковое тиск залежить від освіти A-II і за зниженні його продукції у відповідь призначення інгібіторів АПФ можуть різко впасти. Це спричиняє появі чи наростання ниркової недостатності, особливо у випадках білатеральних стенозов ниркових артерій. Транзиторное підвищення рівня сироваткового креатинина після призначення інгібіторів АПФ можна спостерігати в окремих хворих, що потребує ретельнішого аналізу причин розвитку АГ і наступного контролю.

Такие небажані явища, як висип, втрата смаку, нейтропения та інші, достойні роки використання каптоприла, пов’язані з призначенням великих доз й у час практично невідомі.

Перспективы застосування

Результаты недавно завершених великих клінічних досліджень CAPP [7] і HOPE [3] свідчать, що інгібітори АПФ, як і диуретики і b-блокаторы, зменшують частоту серцево-судинних ускладнень і смертності в хворих АГ і надають клінічно значиме вазопротективное дію, що виражається в достовірному зменшенні головних ускладнень атеросклерозу (інфаркт міокарда, мозковому інсульту, раптова смерть), зокрема в хворих ІХС і АГ без недостатності кровообігу. Тому можна припустити, що інгібітори АПФ у майбутньому займуть позицію «препарату вибору» на лікування хворих АГ незалежно від наявності або відсутність вони зазначених раніше специфічних до цього показань. Також прогнозується поява нового показання до призначенню інгібіторів АПФ — попередження і лікування атеросклерозу [1].

Список литературы

1. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors' Publishing House, New-York, 1999; 275.

2. Dzau V. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur. Heart J. 1998; 19 (Suppl. P. S): S2-S6.

3. HOPE Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction and stroke in high-risk patients. New. Engl. J. Med 1999; posted November 10.

4. Guidelines subcommitee. 1999 World Health Organization — International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension 1999; 17: 151−83.

5. ABCD Study. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt W et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. New Engl. J. Med. 1998; 338: 645−52.

6. UKPDS Study. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317: 713−20.

7. CAPP Study Group. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prenention Project (CAPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611−6.

Периндоприл —

Престариум (торгове назва)

(Servier)

Эналаприл —

Эднит (торгове назва)

(Gedeon Richter)

Эналаприл —

Энап (торгове назва)

(KRKA)

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой